Et oppdrag med å beskytte en frøbank går galt, og Team Scorpion må redde Happy, Sylvester og Cabe som sliter med livstruende hallusinasjoner grunnet frykt.
En storm ødelegger den sterile boblen som Happys venninne Ada bor i, siden immunsystemet hennes er ødelagt. Team Scorpion står overfor en krevende oppgave når de skal flytte Ada til et trygt sted uten å risikere livet hennes.
Teamet må finne en utryddingstruet ape i Amazonas for å finne kuren til et farlig virus fra å spre seg. Toby og Happy drar til en rådgiver for å forberede seg til ekteskap.
Teamet er på oppdrag i en vindmøllepark når de i hui og hast må rykke ut for å redde Paige og Happy før kabelen i gondolbanen de sitter i ryker, og de to styrter i bakken.
Mike og Rio skal være vertskap for den store kick-off-festen i fotballsesongen, men det blir kaos når Rio mister Portia, grisen som skal delta i det tradisjonsrike griseløpet.
Constance og Rudy lurer på hvordan de skal fortelle om romansen sin til Constance sønn, Brandon, som har kommet tilbake fra militæret.
Stewie og Brian verver seg som soldater og blir sendt til Irak, hvor de prøver så godt de kan å bli sendt hjem igjen. Chris bestemmer seg for å bli med i et goth-band.
Peter skader seg og kan ikke jobbe, og Lois bestemmer seg for å hjelpe ham på bryggeriet. Brians nye kjæreste er tiltrekkende men dum, og Stewie prøver å få Brian til å gjøre det slutt med henne.
Lois stiller opp som lærer i seksualundervisning på skolen. Noen av foreldrene reagerer på hennes åpenhet, og får byttet henne ut med en svært kristen lærer.
Stewie gifter seg med sin gamle flamme Olivia, men forholdet mister fort gløden. Peter stifter bekjentskap med romantiske komedier, og bestemmer seg for å lage sin egen jentefilm basert på alle de romantiske komediene som noensinne har blitt laget.
Meg finner ingen kavaler til skoleballet, så Brian stiller opp, selv om han egentlig er sammen med Jillian. På festen blir Brian full, og Meg begynner å oppføre seg mer og mer som kjæresten hans.
Brian selger Rupert på et loppemarked, og Stewie insisterer på at de reiser til Colorado for å finne Rupert igjen. Peter mister førerkortet, og Meg må være sjåfør.
Etter at faren til Peter dør, forteller Thelma ham at hans egentlige far bor i Irland. Peter og Brian drar til Irland for å lete etter faren, som viser seg å være byens lokale fyllik. De bestemmer seg for å bruke en drikkelek som farskapstest.
Peter prøver å redde Chris fra å bli mobbet, men ender opp med å banke ham opp i stedet. Peter innser at mobbing er gøy, og begynner å mobbe alle i huset. Til slutt får Chris nok...
Peter blir med Quagmire på jobb og ender opp med å få ham sparket som pilot. Quagmire får hjelp fra sitt idol, Hugh Hefner.
Peter fikser et punktert dekk for Bill Clinton, og de to blir gode venner. Etter hvert blir Lois overbevist om at Bill har dårlig innflytelse på Peter. Men da hun konfronterer Bill, ender de to opp med å ha sex.
Jorden er ikke lenger i stand til å kontrollere den globale oppvarmingen på sitt vanlige vis og hodet til den tidligere visepresidenten Al Gore vil holdet en nødkonferanse i Kyoto.
Fry oppdager at noen arkeologer har gjenskapt en gammel pizzarestaurant fra det 20. århundre. Restauranten viser seg å være Frys gamle arbeidsplass, og levningene etter Frys gamle hund er også utstilt.
Grunnet upassende oppførsel blir Cubert Farnsworth og Dwight Conrad suspendert fra skolen.De begynner å henge rundt lokalene til Planet Express, og starter etterhvert sin egen konkurrerende virksomhet.
Dr. Zoidberg blir anklaget for flaggskjending når han ikke klarer styre seg fra å spise et stort flagg.
Amys forhold til Kif tar en uventet vending da han blir gravid og Kif må returnere til hjemverdenen sin for å føde i en sump.
Fry og Leela får tar i det som skal være en mirakelkrem, og de blir begge overrasket da den faktisk viser seg å gi superkrefter.
Fry og gjengen innser at Professoren begynner å bli gammel og bestemmer seg for å prøve en foryngende behandling, men ved et uhell rammer behandlingen ikke bare Professoren.
Fry er deppa ettersom Leela virker å være hodestups forelsket i ordførerens høyrehånd, Chaz. Ting blir ikke bedre da Leela ber Fry gå tur med Nibbler mens hun er på en date med Chaz.
Fry, Leela og Bender ankommer et astroidefelt og prøver å samle honning fremstilt av noen onde rom-bier. Leela bestemmer seg for å ta en dronningbie som ved en tilfeldighet dreper Fry.
Professoren gjennomfører et eksperiment som er så avskyelig at han ønsker at hele apparatet skal bli ødelagt i et utenomjordisk inferno. Han ber Leela stå vakt over natten, slik at ingen oppdager det.
Jenny og Betty bestemmer seg for å følge etter Violet i all hemmelighet fordi de er redd for at hun gjør de samme, dårlige valgene som de gjorde da de var ung. Wayne blir saksøkt av Bobbie Nell.
Restaurantkjeden Lord Lobster åpner en ny restaurant rett ved motorveien. Dette fører til at Greenpoint og Last Supper er på randen av konkurs.
NEXT setter i gang et farlig møte mellom Shea og noen fra hennes fortid. Ted havner i trøbbel med Zava og finner en måte for å bli værende i selskapet. LeBlanc er ærlig med Abby, og C.M. sitt liv er truet.
Shea redder Ethan fra fare, mens Ty må ta et vanskelig valg for familens sikkerhet. Samtidig rømmer C.M og Gina fra sykehuset.
Et plateselskap hyrer en av medarbeiderne sine til å følge en rabiat rockemusiker til en konsert i The Greek Theatre i Los Angeles.
Det er sommeren 1979, og en vennegjeng i en småby i Ohio er vitne til en katastrofal togulykke mens de spiller inn en Super 8 film. De mistenker at det ikke var noen ulykke, og kort tid etter rammes byen av en rekke mystiske forsvinningsnumre og uforklarlige hendelser. Den lokale sheriffen prøver...
Conrads tidligere forlovede blir innlagt med sterke magesmerter som viser seg å være litt av et medisinsk mysterium. Conrad prøver å finne en diagnose for å unngå at Bell opererer henne.
Conrad blir påkjørt av en sykkel og forstuer ankelen, men nekter å motta noen form for behandling. Han er opptatt av sin gamle professor som hallusinerer og ser gjenferd av sine tidligere pasienter.