Sherlock Holmes har vært på avrusning i London, og rømmer til Manhattan der hans rike far tvinger ham til å bo sammen med hans verste mareritt: Den edruelige Dr. Watson. Nå må duoen jobbe sammen for å løse New York-politiets vanskeligste saker.
En ung mann blir drept idet han går inn i leiligheten sin, og Sherlock blir tilkalt. Watson må takle Sherlocks reaksjon når hun går tilbake til ekskjæresten sin.
En seriemorder titulert Ballongmannen er på frifot og han bortfører barn. Sherlock og Watson tar saken.
Holmes tar en sak som tilsynelatende ser ut som en overdose når en bankmann fra Wall Street dør.
En person har sneket seg rundt og drept svake og forsvarsløse pasienter på sykehuset. Tilsynelatende har pasientene dødd av naturlige årsaker, men Sherlock vet bedre.
Sherlock forsøker å bevise at et av likene som ble funnet i et flyvrak faktisk ble drept før flyet styrtet. I tillegg forsøker Watson å overbevise Sherlock om å møte sin unnvikende far.
Et dobbeltdrap minner om en rekke mord begått for flere år siden. Watson på sin side, forsøker å lære mer om hvem Sherlock egentlig er.
I en etterforskning av en eksplosjon der to mennesker omkommer, oppdager Sherlock en annen forbrytelse som har ligget latent der i mange år.
Sherlock bruker sine unike obervasjonsevner til å finne mannen bak mordet på en universitetsprofessor.
Sherlock blir innkalt når et umulig innbrudd blir virkelighet. I tillegg møter Sherlock familien til Watson. Hun blir positivt overrasket når Sherlock forsvarer hennes veivalg i yrkeslivet.
Et lik blir funnet i en vaskemaskin og Sherlock ønsker at Watson blir værende hos ham.
En forbryter fra Sherlocks fortid dukker opp i New York. Watson er usikker på om de skal ta imot en ny klient.
Sherlock er suspendert fra etterforskning av New York politiet. I stedet etterforsker han på egen hånd en mistenksom traffikkulykke. En konspirasjons teoretiker er også involvert. Watson på sin side, forsøker å skape fred mellom Sherlock og Gregson.
Sherlock jakter på den uforutsigbare forbryteren Martin Ennis. Underveis i etterforskningen blir Sherlock tvunget til å jobbe sammen med Kathryn Drummond fra FBI. Hun har tidligere skrevet en bok om Ennis.
Sherlock sliter med sin rusfortid, og lurer på om han var en bedre detektiv da han var avhengig.
Detektiv Bell blir overfalt og Sherlock etterforsker saken. Han tror det vil bli en enkel oppgave å løse den. Saken tar en uventet vending når den mistenkte blir funnet død. I tillegg ønsker Sherlock at Watson skal begynne på et selvforsvarskurs.
Watson må løse en sak på egen hånd, mens Sherlock forsøker å finne ut hvem som har smittet en rik mann med en uhelbredelig sykdom.
Watson må etterforske en sak alene når en kvinner forsvinner etter å ha etterlatt en tåredryppende slå opp-video til mannen sin.
Midt under en voldsom snøstorm skal Sherlock og Watson forhindre et ran. Samtidig prøver Sherlock å hjelpe en transkvinne.
Holmes og Watson leter etter samarbeidspartneren til en utpresser og drapsmann som plager familiene til flere voldteksofre. Samtidig er Sherlock sterkt motvillig til å feire at han har vært rusfri i et helt år.
Jakten er i gang når Sebastian Moran, også kjent som M, avslører for Sherlock at det faktisk er Moriarty som står bak et tilsynelatende uskyldig dødsfall.
En mann som hevder å være Moriarty leier Holmes til å løse en drapsgåte. Watson blir presset av Gregson til å ikke lenger være med på Holmes sine farlige eventyr.
I et tilbakeblikk får vi se hva som førte til Sherlocks tilbakefall, når Irene Adler uventet dukker opp igjen.
Den mystiske Moriarty har nok en gang Holmes og Watson i kikkerten.