Ex-M16-agenten Russ Taylor rekrutterer de tidligere Phoenix-medlemmene Mac, Riley, Matty og Desi for at de skal få fatt i et biologisk våpen. Dette blir brukt av en mystisk organisasjon som planlegger å angripe en storby i USA.
En general i forsvarsdepartementet vil at MacGyver skal stjele et veldig hemmelig prosjekt fra et militært laboratorium for å avdekke svakheter i sikkerhetssystemet.
MacGyver og teamet må ta seg om bord i et fly i fart når piloten får hjerteinfarkt. De oppdager etter hvert at den kritiske situasjonen er fremprovosert.
MacGyver er i ferd med å redde overlevende etter at en bygning har kollapset i Tyskland, men så oppdager han en ny fare. Under mursteinen, skjuler det seg en svær udetonert bombe fra andre verdenskrig.
Desi går undercover som fotballspiller på et fotballag som mistenkes for å drive med avtalt spill mot betaling. Det viser seg at det finnes en korrupt spiller på laget.
Russ sin første kjærlighet, Emilia, blir kidnappet av kjeltringene han slåss mot da han var leiesoldat. For å redde Emilia og for å bli kvitt kjeltringene for godt, tar han team Phoenix med seg til den lille, utarmede byen der de holder til.
En dobbeldate utvikler seg til fullstendig kaos når Mac og Demi blir vitne til et drap i en restaurant, og tar på seg jobben med å finne morderen. Riley prøver å holde dagjobbene sine hemmelig for den nye kjæresten sin.
Oversight blir nesten drept av en bombe, og ber Mac om hjelp til å finne den han mistenker sto bak angrepet. Når det viser seg at mistanken er feil, slår Oversight seg sammen med Mac og en tredje person for å finne skyggeorganisasjonen Codex.
Mens Macs venner slår ring om ham i sorgen, blir strømnettet i Los Angeles tatt over av forbrytere, og hele byen går i blackout. Teamet oppdager at koden som ble brukt ble skrevet av Riley for mange år siden.
Mac blir hypnotisert slik at han skal huske hvilke bevis han fant i Nikola Teslas hemmelige laboratorium. Disse kan kanskje stoppe Codex' dødelige plan. I drømmen treffer han både Tesla selv, Alexander Graham Bell, Thomas Edison og sin mor.
Mac blir plassert i en falsk fengselscelle sammen med The Merchant, en toppsjef i Codex. Hensikten er å skape tillit og få hemmelig informasjon om organisasjonens neste steg.
Team Phoenix blir endret for alltid når MacGyvers tante, Gwen, overbeviser Mac og Riley om å bli med i Codex. Matty og Russ forteller Det hvite hus om sine mistanker angående Codex.
Med Mac og Riley undercover i Codex, håper teamet å få stanset organisasjonen. Men når Russ, Desi og Phoenix-teamet prøver å hindre Codex i å avfyre masseødeleggelsesvåpen, havner Mac og Riley i skuddlinjen.