Spøkelsesligaen er tilbake for å redde verden. Fem år har gått siden Manhattan var truet av spøkelser. Venkman, Stanz, Zeddemore og Spengler har fortsatt sine karrierer på forskjellige måter, enten med videre forskning på parapsykologiske fenomener, eller med å underholde i barneselskaper. Dana Barret er enslig mor bosatt i New York med sin åtte måneder gamle sønn Oscar.