Den briljante forskeren Robert Neville er eneste overlevende i New York etter et ustoppelig, menneskeskapt virus. Neville er desperat etter å finne andre overlevende. De smittede, mutante ofre av pesten, lurer i skyggene og overvåker Nevilles bevegelser og venter på at han skal begå en fatal feil. Klarer han å reversere effektene av viruset før tiden løper fra ham?