Sheldon og Amys bryllupsreise grunnstøter i New York, mens Penny og Leonard oppdager at de er ubehagelig like Amys foreldre, herr og fru Fowler. Koothrappali fornærmer fysikeren Neil deGrasse Tyson og starter en Twitter-krig.
Sheldon og Amy klarer ikke å huske hva den perfekte gaven de fikk til bryllupet av Leonard og Penny er. Koothrappali bestemmer seg for at han vil slå seg til ro, og spør faren om han kan arangere ekteskap for ham.
Wolowitz-familiens liv blir komplisert når Stuart begynner å ta med den nye kjæresten hjem. Penny og Leonard snakker om å starte familie, mens Koothrappali utforsker et arangert ekteskap.
Når Sheldon ikke vil fortelle hvorfor han aldri har snakket om Tam, bestevennen fra barndommen, tar Leonard saken i egne hender. Bernadette og Penny tar Rajs forlovede, Anu, med på middag for å bli kjent med henne.
Sheldon gjør alt han kan for å sikre seg at Amy kan jobbe sammen med han på prosjektet hans. Raj vil ikke dele scenen på planatoriet med Howard.
Da Wolowitz kler seg ut som Sheldon til Halloween, søker Sheldon hevn på Leonard og Pennys fest. Leonard blir sjokkert over at Penny ikke husker deres første kyss.
Leonard havner i en vanskelig situasjon når han er ansvarlig for å fordele stipender. Bernadette bruker lekehuset i hagen til skjulested for å gjemme seg for mann og barn.
Sheldon prøver å knytte bånd med Amys far, men når Wolowitz lokker Mr. Fowler bort med magiske triks, har ikke Sheldon annet valg enn å knytte bånd med Mrs. Fowler. Koothrappali og Anu prøver å være fysiske for første gang.
Sheldon og Amy blir knust når de finner ut at Super-Asymmetry allerede er oppdaget og avskrevet. Bernadette, som har et sterkt konkurranseinstinkt, ber Stuarts kjæreste, Denise, å lære henne å spille Fortnite.
Sheldon er fortsatt deprimert fordi teorien deres ble motbevist, men en VHS fra Sheldons fortid inspirerer ham til å ikke gi opp. Bernadette prøver å hjelpe Howard med Magic Castle-audition.
Penny og Leonard arrangerer en paintball-kamp som ender med skader når Sheldon blir sjalu på Amy, Ray tar Anu med ekskjæresten og Stuart ikke vil flytte inn med Denise.
Pennys gamle kjæreste, Zack, og kona ønsker seg en baby, men siden Zack ikke kan få barn, ber de Leonard om hjelp. Raj forsøker å ordne opp med eks-forloveden, Anu.
Når Sheldon og Amys Super Asymmetry Theory blir bevist av to fysikere i Chicago blir de begeistret - helt til de prøver å sparke Amy fra Nobelpris-nominasjonen. Bernadette har stor suksess på jobben og Penny skal være en del av det, enten hun vil eller ikke.
Sheldon er glad for å hjelpe Howard og Bernadette med byråkratisk papirarbeid - helt til han oppdager at de bryter loven. Nå må han velge mellom å følge reglene eller å være lojal mot vennene sine. Leonard blir skuffet når vennen hans ekskluderer ham fra et vitenskapsprosjekt.
Penny prøver å ødelegge Leonards plan om å være spermdonor for hennes eks-kjæreste og hans kone. Howard, Bernadette, Raj og Amy endrer Rajs avlyste utrikningslag til en partur på Vormit Comet.
Når gjengen finner ut at Wil Wheaton er vert for Dungeons & Dragons kjendisspill blir det svik og bedrageri for å få den siste ledige plassen.
Når Penny og Bernadette drar til San Diego for å være med på en farmasøytisk salgskonvensjon, blir Howard ansvarlig for barna. Men så finner Sheldon en bok om eksperimentering med barn.
Når konkurrentene Pemberton og Campbell sjarmerer Amerika, prøver Sheldon og Amy å ta med seg Nobel-dikterene Kip Thorne, George Smoot og Frances Arnold. Halleys mørkredsel fører til både muligheter og konflikter for Howard, Bernadette og Stuart.
Presset om hva de vil bety for kvinner hvis Amy vinner Nobelprisen, gjør henne nervøs. Raj og Howard prøver å gjenoppleve gode og gamle dager når Howard kjøper en scooter.
Raj er bekymret for at folk ikke tar ham seriøst etter at han publiserte en artikkel som antyder at han kan ha oppdaget utenomjordisk liv. Penny oppmuntrer Leonard til å stå opp for seg selv når han ønsker å bli hovedforsker i en plasmafysikkstudie.
Når Barry Kripke finner bevis på at dr. Pemberton har plagiert han, er Sheldon og Amy usikre på om de skal angi ham. Howard er lykkelig over å finne ut at Bernadette ikke var den eneste servitrisen som var forelsket i ham før i tiden.
Leonard blir positivt overrasket når hans mor Beverly kommer på besøk og er veldig snill mot ham, helt til han oppdager hvorfor hun egentlig er der. Denise og Stuart utnytter Howards og Bernadettes gjestfrihet.
Alt endres når Sheldon og Amy venter store nyheter i første del av finalen.
Bernadette og Wolowitz drar fra barna sine for første gang, mens Penny og Leonard prøver å holde på en hemmelighet. Sheldon og Amy holder seg sammen, og Koothrappali får en ny venn.
Skuespillerne Johnny Galecki (Leonard Hofstadter) og Kaley Cuoco (Penny) tar seerne med bak kulissene og gir en omvisning på det ikoniske settet. De viser også noen av «backstage»-hemmelighetene og forteller om personlige minner fra de siste tolv årene.