Pope Pius XIII fikk et plutselig hjerteinfarkt, og ligger nå i koma. Samtidig som terrortrusselen øker, må Cardinal Voiello ta en avgjørelse som skaper enda mer kaos for kirken.
Voiello, Gutierrez, Assente, Aguirre og Sofia drar til Sir John Brannox, i håp om å overbevise ham til å bli med dem tilbake til Vatikanet. Ester deler sønnens historie med pressen.
Etter å ha blitt valgt til pave og tatt navnet Johannes Paul III, forkynner John viktigheten av familie, sannhet og kjærlighet i sin første offentlige preken fra Vatikanet.
Johannes Paul III reiser til Venezia for å besøke Pius XIII, når en tragedie i Lourdes krever den nye pavens oppmerksomhet. I tillegg krever nonnene samme rettigheter som mennene og går ut i streik.
Johannes Paul III møter stjernen Sharon Stone, som foreslår å tillate ekteskap av samme kjønn for katolikker. Pavens forhold til Sofia når nye høyder, mens innholdet i hans siste tale gir opphav til diskusjoner i Vatikanets korridorer.
Sofia vender seg til Voiello for støtte når hun gjør en sjokkerende oppdagelse om Tomas og Spalletta. En kjent radiokanal kringkaster Pius XIII pust, mens Johannes Paul III gjør seg klar for et historisk tv-intervju.
Vatikanet bestemmer seg for å slutte med radio-kringkastingene av Pius' pust. Kardinal Assentes politikk faller ikke i smak hos mange av kardinalene, mens terrortrusselen mot Kirken blir mer og mer presserende.
Etter å ha avdekket Johannes Paul IIIs hemmeligheter, begynner Voiello planen sin for å gjenvinne makten. I mellomtiden kommer Lenny Belardo i all hemmelighet tilbake til Vatikanet.
En prest og seks studenter blir holdt gissel hos terrorister i Ventotene, og det hviler et stort press på Johannes Paul III om å håndtere kidnapperne. Samtidig vurderer han sine muligheter etter Pius XIIIs tilbakekomst.
Season Finale. Reunited with a changed Gutierrez at the Vatican, the pope considers an appropriate course of action regarding Archbishop Kurtwell. Father Tomasso gets a promotion, while Sister Mary takes on a new role. The prospect of a reconciliation leads the young pope to make an unexpected ch...