Strigoierne utvikler seg og blir stadig raskere og klokere. Ephs biologiske våpen svikter, og han kjemper med å forbedre det. I tillegg må han bearbeide de følelsesmessige hendelsene etter sønnen Zacks bortførelse.
Mesterens tilbud om å returnere Zack plager Eph, som likevel vurderer å gå med på det. Dutch gjenforenes med en gruppe gamle venner, men begynner å tvile på om han er trygg.
Gus og Angel prøver å skjule en hemmelig gjest når politiet tar turen innom. Setrakian og Fet prøver å få tak i Lumen igjen.
Enkelte ting har endret seg, og smitten har gått inn i en ny fase. Fet vil feire, men Setrakian og Eph er bekymret for at arbeidet ikke er ferdig. Justine drar en motvillig hær inn i kampen, mens Eichhorst legger en hevnplan.
Et team undersøker et nytt, mystisk virusutbrudd, med de samme symptomene som en annen ond stamme av vampyrer.
Fet klarer å nå motstanderens hjerte, og Justine prøver å få dem ut av Manahattan for godt. Gus og Angle kjemper for deres frihet og står overfor et moralsk dilemma.
Setrakian sprer håp med en ny plan for å fange the Master, mens Eph og Dutch prøver å finne the Masters stemme. Fet lider et stort personlig tap.
The Masters stemme viser seg å være sterkere og farligere enn Eph og Dutch hadde forventet. Fet og Setrakian får tak i gods fra det egyptiske fartøyet, og Quinlan gjør en avtale med Ancients.
Eph og Dutch prøver desperat å fullføre sin nye maskin for å kunne stanse Mesteren før det er for sent. Justine, Gus og Angel gjør et siste forsøk på å stoppe viruset.
Menneskeheten er på grensen til utslettelse. The Master dukker endelig opp, og setter i gang i den siste kampen som bare kan ha én vinner.